Alcool e gravidanza: Sindrome Feto Alcolica

Claudia Guaraldi (1) , Demetrio Costantino (2), 1. U.O.C.: Ostetricia e Ginecologia Ospedale di Valdagno (VI) 2. Centro Salute Donna Azienda USL Ferrara, direttivo SIFIOG

INTRODUZIONE
L’alcol è una sostanza teratogena di largo consumo culturalmente e socialmente accettata. L’alcol etilico viene ottenuto tramite fermentazione dello zucchero: vino e birra ne contengono tenori inferiori (fino a 12%) liquori e altri tipi di alcolici ottenuti per distillazione dei prodotti fermentati, ne contengono fino al 70%. Si stima che circa il 60% delle donne ne consuma in gravidanza in quantità variabili.
La Sindrome Feto Alcolica, descritta per la prima volta nel 1968 in Francia e pochi anni dopo nel 1973 in USA, è un insieme di anomalie che colpiscono bambini nati da madri dedite al consumo di alcool in gravidanza, é costituita da anomalie facciali tipiche, ritardo di crescita pre e postnatale, disfunzioni cardiache e altre malformazioni, ritardo mentale correlato a malformazioni dell’ippocampo e disturbi comportamentali.


DEFINIZIONI
In quanto sindrome può venire descritta con termini diversi a seconda della sua espressione:

• SINDROME FETO ALCOLICA (FAS Fetal alcohol syndrome): indica la sindrome pienamente espressa, caratterizzata da:
  Ritardi della crescita intrauterina e postnatale
  - Anomalie cranio-facciali e cardiache
  - Disturbi dell'udito
  - Anomalie neurologiche (microencefalia)
  - Alterazioni dell'attenzione e dell'apprendimento (ADHD,autismo)
  
• EFFETTI FETO ALCOLICI (FAE Fetal Alcohol Effects) termine utilizzato per descrivere l’espressione parziale della sindrome feto-alcolica. Ad esempio, la presentazione può comprendere mutamenti nello sviluppo neurologico con anomalie facciali o difficoltà nell’accrescimento lievi o assenti, contestualmente all’ammisione di abitudine al consumo di alcol da parte della madre.
• DISORDINI DELLO SVILUPPO NEUROLOGICO ALCOL CORRELATI (Alcohol-Related Neurodevelopmental Disorders, ARND) Con questo termine si è soliti descrivere i danni causati dall’esposizione all’alcol in utero a livello neurocomportamentale e/o cognitivo, con o senza anomalie strutturali a livello del sistema.
• DIFETTI CONGENITI ALCOL CORRELATI (ARBD Alcohol-Related Birth Defect) Questo termine viene utilizzato per descrivere varie malformazioni causate dall’esposizione fetale all’alcol.
• SPETTRO DEI DISORDINI FETO ALCOLICI FASD (Fetal Alcohol Spectrum Disorder, FASD) Questo è il termine coniato più di recente,ed evidenzia come la sindrome sia un continuum, con diversi gradi di espressione, sia per quanto riguarda le disfunzioni del sistema nervoso centrale che per altri danni alcol correlati. La definizione include tutte le anomalie che possono presentarsi a causa dell’esposizione fetale all’alcol, e nel termine FASD sono compresi tutti i livelli di espressione.

EPIDEMIOLOGIA
Non vi sono dati precisi di incidenza di FASD e FAS nel mondo, ancor meno dati riguardanti l’Italia e l’Europa. Nel 1998, una metanalisi di 29 studi prospettici effettuati in tutto il mondo ha stimato una prevalenza media di FAS di 0.97 casi su 1000 nati vivi .
Questo numero rappresenta soltanto una media che può variare a seconda della popolazione presa in esame.[1] In popolazioni di nativi americani in Canada infatti, è stata trovata una incidenza di FAS di 190 casi su 1000 nati vivi, mentre nella Columbia Britannica e nella regione settentrionale di Manitoba, sono stati registrati rispettivamente 3,3 e 7,2 casi su 1000 nati vivi.[2,3]
Ricercatori statunitensi estendendo il concetto di esposizione fetale all’alcol hanno presentato nuove stime di incidenza dello spettro di disordini feto alcolici (FAS e disordini dello sviluppo neurologico alcol correlati): la somma dei due disordini raggiunge un valore pari a 9,1 casi su 1000 nati vivi. Quindi quasi l’1% di nati vivi sono bambini con FASD e rappresentano, pertanto, un serio problema di sanità pubblica.[4]
Non esistono dati italiani circa l’incidenza della FAS o della FASD. In un unico studio retrospettivo su 543 bambini di scuole primarie in due provincie del Lazio, è stata rilevata una prevalenza di FAS tra il 3,7 ed il 7,4 per 1000 nati vivi e una di FASD tra il 20,3 ed il 40,5 per 1000 nati vivi.[5].
Uno studio successivo, di recentissima pubblicazione, su 976 bambini, porta la prevalenza della FAS fino ad un 12,0 per 1000 nati vivi e quella della FASD fino a un 63,0 per 1000 nati vivi in Italia.[6]
Si pensa che tra le donne che bevono quantità rilevanti di alcol etilico in gravidanza da un 4 ad un 40% partorisce bambini con danni di vario grado alcol-correlati,ma non si conoscono le ragioni per cui alcuni neonati nascano con danni più severi rispetto ad altri.

ALCOL ETILICO : DANNI
Se una donna incinta consuma bevande alcoliche, l’alcol e, soprattutto, l’acetaldeide (prodotto della metabolizzazione dell’alcol) giunge direttamente nel sangue del nascituro attraverso la placenta. Il feto non essendo in grado di metabolizzare l’alcol come un adulto, viene di conseguenza esposto più a lungo ai suoi effetti nocivi. Se le donne hanno minor possibilità di eliminazione dell’alcool rispetto agli uomini, figuriamoci il feto…. Il danno prodotto da alcol ed acetaldeide, che sono riconosciuti come teratogeni, dipendono, come per qualsiasi altra sostanza, dall’epoca di gravidanza in cui avviene l’esposizione e dalla entità dell’esposizione: un esposizione in epoca embrionale in cui avviene l’organogenesi, espone ad un rischio di danno severo con malformazioni (FAS); in epoca fetale quando avviene la differenzizione e la crescita degli organi avremo soprattutto un difetto dello sviluppo (es. ritardo di crescita nella FAS) e anomalie funzionali; dosi alte di teratogeni determinano la teratogenesi classica (es. FAS), dosi moderate determinano un teratogenesi cosiddetta comportamentale (es .alterazioni dello sviluppo e del comportamento).

ALCOL E ORGANOGENESI
Durante l’organogenesi il SNC è particolarmente vulnerabile agli effetti tossici dell’alcol, infatti l’alcol ‘deprime’ la divisione cellulare e la sintesi proteica che avvengono in questa fase dello sviluppo , inoltre il cervello completa la sua maturazione intorno ai 2 anni di vita post-natale, pertanto sarà sensibile agli insulti di natura tossica (es. alcol) durante tutto il corso della gravidanza. [7]
L’assunzione di dosi moderate non è esente da rischi ma bensì è responsabile del manifestarsi di deficit neurocomportamental in assenza di alterazioni strutturali nella progenie.
Recenti ricerche su modelli animali hanno dimostrato che il SNC è suscettibile agli effetti dannosi dell’alcool lungo tutto il periodo ontogenetico,[8] ma i vari tipi di cellule nervose mostrano differente sensibilità alle azioni tossiche in rapporto allo stadio di sviluppo. [9,10,11] E’ stato dimostrato, ancora, che la somministrazione prenatale e/o perinatale di alcool danneggia specifiche aree cerebrali in rapporto alle fasi di proliferazione, migrazione e differenziazione. [12,13,14,15,16] Le cellule piramidali dell'ippocampo appaiono più vulnerabili all'esposizione prenatale, mentre quelle granulari risultano più sensibili all'esposizione neonatale ad alcool.[17]
Nel 1991 Savage et al [18][19] hanno mostrato una significativa associazione tra le alterazioni dello sviluppo e della differenziazione neuronale e una ridotta densità dei recettori del glutammato.
Va sottolineato che gli aminoacidi eccitatori influenzano i processi di differenziazione neuronale e la sinaptogenesi, modulano l'organizzazione di circuiti nervosi e regolano eventi biochimici correlati al fenomeno della plasticità neuronale. E', pertanto, ipotizzabile che una riduzione della trasmissione glutammatergica provocata dall'esposizione all'etanolo in fasi critiche dello sviluppo giochi un ruolo di fondamentale importanza nel determinare gli effetti neurotossici di tale sostanza di abuso.“Antagonisti del recettore al glutammato di tipo NMDA, come l’alcol, la fencliclidina, e l’MK801, causano un’estesa morte cellulare nel telencefalo di ratti a 7 giorni di vita postnatale”.

EFFETTI NEUROTOSSICI DELL’ALCOL
Inoltre è stato dimostrato che l’alcool:

• AMPLIFICA I PROCESSI DI PEROSSIDAZIONE LIPIDICA Aumenta i danni cellulari indotti da una aumentata produzione di radicali liberi, soprattutto in quelle aree più vulnerabili per una ridotta concentrazione di antiossidanti [20]
• RIDUCE IL FLUSSO EMATICO PLACENTARE [21]

Alcune aree cerebrali, quali l'ippocampo, risultano più vulnerabili agli effetti dell'ipossia perché più riccamente vascolarizzate e più densamente popolate di recettori del glutammato; potrebbe essere, quindi, l'IPOSSIA l'evento iniziale che innesca le alterazioni biochimiche cellulari prodotte dall'esposizione prenatale all'etanolo[22,23].

EFFETTI TERATOGENI DELL’ALCOL
Gli effetti teratogeni dell’alcool sono quindi molteplici e possono essere così riassunti:
- Effetto tossico diretto dell’etanolo.
- Tossicità indotta da cataboliti,come l’acetaldeide.
- Produzione di radicali liberi dell’ossigeno.
- Inibizione delle molecole di adesione cellulare e dei fattori di crescita neuronali
- Alterazioni neurotrasmettoriali e dei processi di trasduzione del segnale intracellulare.

FATTORI DI RISCHIO
Non tutte le esposizioni all’alcol nel grembo materno comportano danni gravi alla salute del nascituro: il rischio di partorire un bambino con sintomi della sindrome fetale alcolica è stimato attorno al 30-40% delle gestanti con un forte consumo di alcol in gravidanza.
Attualmente non è nota la ragione della diversa suscettibilità dei bambini agli effetti dell’alcol, ma è ragionevole pensare che la diversa risposta del feto sia dovuta alla combinazione di abuso di alcol, fattori genetici, deficit nutrizionali, fumo e/o abuso di droghe.
I fattori, comunque, che sembrano concorrere maggiormente alla formazione dei danni pre e postnatali specifici sono:
- quantità di alcol consumato durante la gravidanza
- tipologia del consumo di alcol (cronico o occasionale)
- intensità dell’esposizione
- periodo dell’esposizione
- interazione con altre sostanze (tabacco, droghe, medicinali)
- fattori alimentari
- predisposizione genetica
- condizioni di vita
- ceto sociale, livello d’istruzione e stato civile della madre.

ARBD e ARND
Il termine di ARBD (alcohol related birth defects) o FAE viene impiegato per indicare una serie di malformazioni fetali da abuso di alcol di entità minore rispetto alla FAS. Tali difetti sono in relazione
- Quantità di alcool consumato.
- Epoca gestazionale materna.
- Capacità materna di metabolizzare l’alcool
- Stato nutrizionale materno
- Fattori genetici.
N.B. La distinzione tra le due sindromi (FAS e FAE) è a volte difficile perchè le malformazioni facciali non sono spesso evidenti alla nascita e le alterazioni del SNC e comportamentali si manifestano nei primi 3 anni di vita.

FAS
La sindrome feto-alcolica [24] in tutte le sue varianti è uno dei problemi più importanti di salute pubblica, ancora purtroppo in forte espansione, ed è caratterizzata come sappiamo da:

• Presenza di specifiche caratteristiche del visus
• Deficit dell’accrescimento pre- e/o post-natale
• Evidenza di disfunzioni del sistema nervoso centrale

Possiamo distinguere disabilità primarie e disabilità secondarie:
Le disabilità primarie sono quelle che riflettono i principali danni morfologici e neuropsicologici dello spettro dei disordini feto alcolici.
Esse includono:
DISMORFISMI FACCIALI:
Rime palpebrali brevi ed epicanto, filtri naso labiale piatto , labbro superiore sottile, micrognatia, (FIGURA1 e 2) ANOMALIE A CARICO DEL SNC:
Strutturali (OFC< 10°, alterazioni del corpo calloso, cervelletto e gangli della base).
Neurologiche (Problemi neurologici di coordinazione e motori permanenti e non riconducibili ad altre cause; deficit delle funzioni cognitive; problemi di attenzione ed iperattività; problemi comportamentali).
RITARDO DI CRESCITA:
Peso e/o altezza < al 10° in base all’età, sesso, etnia..
MALFORMAZIONI:
Anomalie del nervo ottico, (ipoplasia), microcefalia per ridotto sviluppo neuronale, difetti cardiaci particolarmente a carico del setto interventricolare, presenza di specifiche caratteristiche del visus Le disabilità secondarie sono quelle che compaiono più tardi nel corso della vita del paziente e si pensa siano il risultato di complicazioni dovute alla mancata diagnosi o trattamento delle disabilità primarie. Tra gli esempi di disabilità secondarie ricordiamo:
problemi di salute mentale (90%)
mancanza di vita autonoma (80%)
problemi con il lavoro (80%)
esperienza scolastica fallimentare (60%)
problemi con la legge (60%)
isolamento (50%)
comportamento sessuale inappropriato (50%)

MOLTO IMPORTANTE E’ LA DIAGNOSI PRECOCE: Una diagnosi di FAS completa (piuttosto che una diagnosi di disordine dello sviluppo neurologico alcol-correlato) unita alla precocità stessa della diagnosi (prima dei 6 anni) è stata associata ad una forte diminuzione nell’incidenza delle disabilità secondarie.
La diagnosi precoce ed un intervento mirato possono diminuire il manifestarsi ed attenuare il progredire delle disabilità secondarie.

QUANTO ALCOL?
Un eccessivo consumo materno di alcol etilico può essere dato da:
a) l’abituale e regolare consumo di alcol da parte della donna b)il periodico abuso (inteso come ubriacatura, binge drinking) da parte della stessa. Lo spettro dei disordini feto alcolici si manifesta tipicamente nei figli di donne con consumo eccessivo di alcol in gravidanza, e non nei figli di donne non alcolizzate che hanno bevuto piccole quantità di alcol prima di venire a conoscenza del loro stato di gravidanza.
NON ESISTE UNA QUANTITÀ SICURA DI ALCOL PER LE DONNE IN GRAVIDANZA: Le ‘binges’ probabilmente sono peggio di una modica quantità giornaliera MAGGIOR CONCENTRAZIONI EMATICHE MAGGIOR POSSIBILITÀ DI DANNI: E’ generalmente accettato il fatto che per causare la FAS sia necessario un consumo cronico ed eccessivo di alcol (almeno 1-2 g/Kg/die di alcol etilico o più di 3 o 4 unità alcoliche al giorno). Una unità alcolica corrisponde ad una birra (330 ml), ad un bicchiere di vino (125 ml) o ad un bicchierino di superalcolico (40 ml).
Non è nota la soglia oltre la quale l’alcol causa la FASD. Pertanto si deve sconsigliare alle donne di bere alcol in gravidanza.

COME DIMOSTRARE IL CONSUMO MATERNO DI ALCOL ETILICO?
Ci sono tre metodi principali per accertare il consumo alcolico materno:[24]

1. la storia del consumo da parte della donna,
2. la determinazione dei biomarcatori del consumo alcolico materno
3. la determinazione dei biomarcatori neonatali di esposizione.

STORIA:

• Consumo eccessivo di alcol riferito spontaneamente da parte della madre
• Denuncia dell’abuso alcolico materno da parte di altri membri della famiglia, di amici o conoscenti.
• Questionari di screening sul consumo di alcol.

BIOMARCATORI DI ORIGINE MATERNA:

• WBAA (Whole Blood Associated Acetaldehyde, Acetaldeide associata al sangue intero): > 9 μmol/L
• MCV (Mean Corpuscolar Volume, volume globulare medio): > 98 fL
• CDT (Carbohydrate Deficient Transferrin, Transferrina carboidrato-carente): risultati positivi per valori superiori al 99mo percentile (i valori dipendono dal tipo di test eseguito)
• GGT > 0.50 μkat/L (45 U/L) (indice di danno epatico)
• AST:ALT >2: se il rapporto tra AST e ALT è maggiore di 2, nel 90% dei casi dipende dal consumo di alcol .

È stato dimostrato che le donne che bevono 30 o più grammi di alcol assoluto al giorno hanno valori alterati in almeno uno dei suddetti parametri. Inoltre la positività a due o più biomarcatori è predittiva per la nascita di un bambino di peso, altezza e circonferenza cranica minore di quanto previsto per la stessa gravidanza in assenza di consumo alcolico.
BIOMARCATORI DI ORIGINE NEONATALE:
È stato ampiamente dimostrato che quando l’alcol materno attraversa tale barriera placentare, il feto transesterifica l’alcol etilico con gli acidi grassi fetali formando gli esteri etilici degli acidi grassi (Fatty Acid Etil Esters o FAEEs), i quali si accumulano nel meconio . Quindi, la presenza dei FAEEs nel meconio del neonato indica in maniera esclusiva l’esposizione prenatale a questo teratogeno.
Nel 2008, un gruppo di ricercatori italo-spagnoli ha individuato un nuovo biomarcatore dell’esposizione intrauterina all’alcol etilico: l’etilglucuronide .
Il meconio per l’esecuzione del test può facilmente essere raccolto durante il primo o il secondo giorno di vita del bambino.
Allo stato attuale nel nostro paese i FAEEs e l’etilglucuronide nel meconio si analizzano per motivi sperimentali presso l’Istituto Superiore di Sanità di Roma, nel reparto “Farmacodipendenza, tossicodipendenza e doping” del Dipartimento del Farmaco.
I ricercatori di questo reparto, hanno recentemente condotto uno studio multicentrico in collaborazione con le Unità di Neonatologia di 7 Ospedali Italiani per valutare l’esposizione prenatale all’alcol etilico. L’analisi dei FAEEs e dell’etilglucuronide nel meconio ha evidenziato un’esposizione prenatale all’alcol nel 7,9% di neonati a livello nazionale con range variabili dallo 0% nella città di verona al 29,4% nella città di Roma .
CONCLUSIONE
La Fas è un’affezione invalidante permanente, NON CURABILE MA PREVENIBILE AL 100% se si evita di assumere alcolici in gravidanza.
L’identificazione e la diagnosi precoce della malattia permettono di fornire ai bambini che ne sono affetti servizi e forme di assistenza mirati.
La Fas è problema medico e sociale: i dati epidemiologici dimostrano che, nonostante sia evidente l’effetto dannoso dell’alcol in gravidanza, l’incidenza della Fas è in aumento. Questo è primariamente dovuto alla mancanza di un’adeguata consapevolezza nell’opinione pubblica, che tende ad associare il problema della Fas all’assunzione di bevande superalcoliche, sebbene possa risultare pericolosa per il feto anche una moderata assunzione di birra e di vino.
Una prevenzione efficace deve focalizzarsi soprattutto sull’informare le donne in gravidanza e i loro partner sul rischio rappresentato dall’alcol per il nascituro e rendere ben chiaro che il consumo di alcol senza rischi per il bambino non esiste. L’ASTINENZA E’ LA MIGLIOR PREVENZIONE.
Il medico dal canto suo deve adoperarsi per riconoscere quei casi in cui il feto è esposto al rischio alcol e cercare di ridurre l’assunzione per limitare i danni già avvenuti.
Attivare i giusti percorsi dopo la nascita nei casi a rischio di FAS per permettere una cura tempestiva del neonato e del bambino esposto al rischio alcol.

BIBLIOGRAFIA
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Figura 1

Figura 2